近日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准第三款“广谱”抗癌药Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）上市，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。FDA同时批准该药用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。
批准日期：2019年8月15日 公司：Genentech USA, Inc
ROZLYTREK（恩曲替尼[entrectinib]）胶囊，用于口服
美国最初批准：2019年
作用机制
Entrectinib是原肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRK）TRKA，TRKB和TRKC（分别由神经营养性酪氨酸受体激酶[NTRK]基因NTRK1，NTRK2和NTRK3编码）的抑制剂，原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1（ ROS1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK），IC50值为0.1至2 nM。Entrectinib还抑制JAK2和TNK2，IC50值> 5nM。entrectinib M5的主要代谢产物显示出与TRK，ROS1和ALK相似的体外活性。
包括TRK，ROS1或ALK激酶结构域的融合蛋白可以通过下游信号传导途径的激活来驱动致瘤潜力，从而导致不受约束的细胞增殖。Interectinib演示体外和体内抑制癌细胞系来源于多种肿瘤类型的NTRK，ROS1和ALK融合基因。
Entrectinib在多种动物物种（小鼠，大鼠和狗）中表现出稳态脑-血浆浓度比为0.4-2.2，并证明了在颅内植入TRKA-和ALK-驱动的肿瘤细胞系的小鼠体内抗肿瘤活性。
适应症和用法
ROZLYTREK是一种激酶抑制剂，适用于治疗：
•转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的成人患者为ROS1阳性。
•12岁及以上患有实体瘤的成人和儿童患者：
o具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，没有已知的获得性抗性突变，
o是转移性的或手术切除可能导致严重的并发症，并且
o治疗后有进展或没有令人满意的替代疗法。
基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。持续批准此指示可能取决于确认试验中的临床效益的验证和描述。
剂量和给药
•根据ROS1重排或NTRK基因融合的存在选择治疗患者。
•ROS1阳性非小细胞肺癌的推荐剂量：每日口服600毫克。
•推荐用于NTRK基因融合阳性实体肿瘤的剂量：
o成人：每日口服600毫克
o 12岁及以上的儿科患者：推荐剂量基于体表面积（BSA），如下所示。
•BSA大于1.50平方米：每日600毫克
•BSA 1.11至1.50m2：每日500毫克
•BSA 0.91至1.10平方米：每日400毫克
剂量形式和强度
胶囊：100mg和200mg
禁忌症
没有。
警告和注意事项
•充血性心力衰竭：在患有CHF症状或已知危险因素的患者中，在ROZLYTREK开始之前评估左心室射血分数。监测患者的充血性心力衰竭（CHF）的临床症状和体征。对于心肌炎患者，如果射血分数减少或没有减少，可能需要进行MRI或心脏活检以进行诊断。对于新发病或恶化的CHF，扣留ROZLYTREK，重新评估LVEF并进行适当的医疗管理。根据CHF的严重程度或LVEF恶化，减少剂量或永久停用ROZLYTREK。
•中枢神经系统（CNS）效应：ROZLYTREK可发生中枢神经系统不良反应，包括认知障碍，情绪障碍，头晕和睡眠障碍。然后在改善时以相同或减少的剂量恢复，或根据严重程度永久停止ROZLYTREK。
•骨骼骨折：ROZLYTREK增加骨折风险。及时评估有骨折迹象或症状的患者。
•肝毒性：在治疗的第一个月内每2周监测一次肝功能检查，包括ALT和AST，然后每月一次，并进行临床指示。根据严重程度拒绝或永久停止ROZLYTREK。如果版主，则根据严重程度恢复ROZLYTREK相同或减少剂量。
•高尿酸血症：在开始前和在ROZLYTREK治疗期间评估血清尿酸水平。监测患者的高尿酸血症和症状。用临床指征的尿酸盐治疗开始治疗，并保留ROZLYTREK用于治疗高尿酸血症的体征和症状。根据严重程度改善后相同或减少剂量。
•QT间期延长：监测有或有QTc间期延长风险的患者。在治疗期间评估基线时和周期性的QT间期和电解质。扣留然后以相同或减少的剂量恢复，或根据严重程度永久停止ROZLYTREK。
•视力障碍：保留新的视觉变化或改变，干扰日常生活活动，直至改善或稳定。
酌情进行眼科评估。在相同时恢复或在改善或稳定后减少剂量。
•胚胎-胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。告知女性对胎儿潜在风险和使用有效感染的生育潜力。
不良反应
最常见的不良反应（≥20％）是疲劳，便秘，味觉障碍，水肿，头晕，腹泻，恶心，感觉迟钝，呼吸困难，肌痛，认知功能障碍，体重增加，咳嗽，呕吐，发热，关节痛和视力障碍。
要报告疑似不良反应，请联系Genentech，电话：1-888-835-2555或FDA，电话号码是1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用
•中等和强度的CYP3A抑制剂：
o对于12岁及以上且BSA大于1.50m2的成人和儿童患者，如果无法避免共同给予中度或强CYP3A抑制剂，则减少ROZLYTREK的剂量。
o对于12岁及以上且BSA小于或等于1.50m2的儿科患者，避免与ROZLYTREK共同给药。
•中等和强大的CYP3A诱导剂：避免与ROZLYTREK共同给药。
用于特定人群
•哺乳期：建议不要母乳喂养。
包装提供/存储和处理
•100毫克硬胶囊：2号黄色不透明，“ENT 100”以蓝色墨水印刷; 可用于：HDPE瓶30粒：NDC 50242-091-30
•200毫克硬胶囊：0号橙色不透明，“ENT 200”用蓝色墨水印刷; 可用于：HDPE瓶90粒：NDC 50242-094-90
储存温度低于30°C（86°F）。
完整说明资料附件：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/212725s000lbl.pdf