中文名称

卡波姆 940

英文名称

Carbomer 940

中文别名

聚羧乙烯940;聚丙烯酸940

英文别名

Acritamer; acrylic acid polymer; Carbopol; carboxy polymethylene, polyacrylic acid; carboxyvinyl polymer; Pemulen; Ultrez.

化学

交联聚丙烯酸树脂

CAS注册

9003-01-4；9007-17-4[1][1] FDA. Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products

唯一成分标识（UNII）

4Q93RCW27E

分子

（C3H402）n

分子量及其分

卡波姆是合成的丙烯酸与烯丙基蔗糖或与烯丙基季戊四醇醚交联的高分子聚合物。以干品计算，含56%~68%的羧酸基团。卡波姆树脂的分子量理论上估计在7×105到4×106之间。在一项测量交联分子量的研究工作中，研究人员将弹性网状结构理论应用于溶胀的凝胶，而且建立了弹性模量和交联分子量之间的逆函数关系[1-3]。一般来说，低黏度和低硬度的卡波姆树脂有较高的交联分子量值，相反高黏度和较高硬度的卡波姆有较低的交联分子量值。 [1] Taylor A, Bagley A. Tailoring closely packed gel-particles systems for use as thickening agents. J Appl Polym Sci 1975;21:113-122. [2] Taylor A, Bagley A. Rheology of dispersions of swollen gel particles. J Polym Sci 1975;13:1133-1144. [3] Nae HN, Reichert WW. Rheological properties of lightly crosslinked carboxy copolymers in aqueous solutions. Rheol Acta 1992;31:351-360. 卡波姆聚合物是由丙烯酸的重复单元构成的。单元结构如下图所示。聚合物链与烯丙基蔗糖或烯丙基季

结构

功能与应

戊四醇交联。

卡波姆主要作为助悬剂或增黏剂应用于液体或半固体的药物剂型。剂型包括乳膏，凝胶，眼用软膏^[1-3]，直肠^[4,5]和局部制剂^[6-8]。即使只有低残留的苯的卡波姆型号如卡波姆934P，欧洲药典2002版已不再收载。然而，含有低残留的除ICH规定的“第一类OVI溶剂”之外的其他溶剂可以在欧洲应用。只含低残留的乙酸乙酯的卡波姆，如卡波姆971P或974P，可以用于口服制剂，混悬剂、片剂、或缓释片剂^[9-13]。在片剂中卡波姆用作干或湿的黏合剂以及作为释放速度控制辅料。在湿法制粒工艺中，水或乙醇-水的混合物可用作润湿剂。加入聚合物黏合剂的无水有机溶剂也可以应用。湿物料的黏性随着在制粒液体中加入某些阳离子物质而降低^[14]。有水时，在处方中加入滑石粉也可以降低黏性。卡波姆树脂已研究用于制备缓释骨架微丸^[14]，在含有多肽的制剂中用作肠蛋白酶的酶抑制剂^[15,16]，作为子宫颈贴（cervical patch）^[17]的黏胶剂和鼻腔给药的微球^[18]，以及定位药物传递到食道的磁性颗粒（magnetic granules）^[19]。卡波姆也作为乳化剂用于外用的O/W型的乳剂。为了这个目的，卡波姆部分用氢氧化钠，部分用长链脂肪胺和硬脂胺中和。卡波姆951作为增粘剂也用于复乳微球的制备^[20]。卡波姆也常用于化妆品中。见表I。^[21]

表I  卡波姆的用途

 

用途	浓度
乳化剂 胶凝剂 助悬剂 片剂粘合剂	0.1%~0.5% 0.5%~2.0% 0.5%~1.0% 5.0%~10.0%

 

 

 

 

 

[1] Amin PD, Bhogre CP, Deshpande MA. Studies on gel tears. Drug Dev Ind Pharm 1996;22(7):735-739.

[2] Onlu N, Ludwig A, van Octeghem M, et al. Formulation of carbopol 940 ophthalmic vehicles, and in vitro evaluation of the influence of simulated lacrimal fluid on their physico-chemical properties. Pharmazie 1991;46:784-788.

[3] Deshpande SG, Shirolkar S. Sustained release ophthalmic formulations of pilocarpine. J Pharm Pharmacol 1989;41:197-200.

[4] Dal Zotto M, Realdon N, Ragazzi E, et al. Effect of hydrophilic macromolecular substances on the drug release rate from suppositories with lipophilic excipient. Part1: use of polyacrylicacids, Parmaco 1991;46:1459-1474.

[5] Morimoto K, Morisaka K. In vitro release and rectal absorption of harbital and aminopyrine from aqueous polyacrylic acid gel. Drug Dev Ind Pharm 1987;13(7):1293-1305.

[6] Tamburic S, Craig DQM. Investigation into the rheological, dieletric and mucoadhesive properties of poly(acrylic acid)gel systems. J Control Release 1995;37:59-68.

[7] Ferrari F, Bertoni M, Caramella C, et al. Description and validation of an apparatus for gel strength measurements. Int J Pharm 1994;109:115-124.

[8] Chu JS,Yu DM, Amidon GL, et al. Viscoelastic properties of polyacrylic acid gels in mixed solvents. Pharm Res 1992;9:1659-1663.

[9] Meshali MM, El-Sayed GM, El-Said Y, et al. Preparation and evaluation of theophylline sustained release tablets. Drug Dev Ind Pharm 1996;22(4);373-376.

[10] Huang LL, Schwartz JB. Studies on drug release from a carbomer tablet matrix. Drug Dev Ind Pharm 1995;21(13):1487-1501.

[11] Perez-Marcos B, Iglesias R, Gomez-Amoza JL, et al. Mechanical and drug-release properties of atenolol-carbomer hydrophilic matrix tablets. J Control Release 1991;17:267-276.

[12] Graf E, Tsaktanis I, Fawzy AA. Studies on the direct compression of pharmaceuticals part 20:timed release of tablets of diphenhydramine and dexachlorphoniramine. Pharm Ind 1986;48:661-665.

[13] Choulls NH, Papadopoulos H, Choulis M. Long acting methadone. Pharmazie 1976;31:466-470.

[14] Neau SH, Chow MY. Fabrication and characterization of extruded and spheronized beads containing Carbopol 947P NF resin. Int J Pharm 1996;131:47-55.

[15] Luessen HL, De-leeuw BJ, Perard D, et al.Mucoadhesive polymers in peroral peptide drug delivery. Part1:influence of mucoadhesive excipients on the proteolytic activity of intestinal enzymes. Eur J Pharm Sci 1996;4:117-128.

[16] Luessen HL, Vcrhoef JC, Borchard G, et al.Mucoadhesive polymers in perocal peptide drug delivery. Part2: carbomer and polycarbophil are potent inhibitors of the intestinal proteolytic enzyme trypsim. Pharm Res 1995;12:1293-1298.

[17] Woolfson AD, McCafferty DF, McCarron PA. Bioadhesive patch cervical drug delivery system for the administration of 5-fluorouracil to ceryical tissue. J Control Release 1995;35:49-58.

[18] Vidgren P, Vidgren M, Arppe J, et al. In vitro evaluation of spray-dried mucoadhesive microspheres for nasal administration, Drug Dev Ind Pharm 1992;18(5):581-597.

[19] Ito R, Machida Y, Sannan T, et al. Magnetic granules novel system for specific drug delivery to esophageal mucosa in oral administration. Int J Pharm 1990;61:109-117.

[20] Wang HT, Schmitt E, Flanagan DR, et al. Influence of formulation methods on the in vitro controlled release of protein from poly(ester) microspheres. J Control Release 1991;17:23-32.

[21] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005.

给药途径

局部；眼用；透皮。[1] [1] FDA. Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products［EB/OL］.(2010-10-22)[2010-12-23]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm

稳定性和贮藏条件

卡波姆是稳定并具有吸湿性的物质，在104℃加热2小时，不影响其增稠性。然而，暴露于过高的温度能使变色和稳定性降低。260℃加热30分钟完全分解。干粉状的卡波姆不长霉。相反，微生物在无防腐剂的水分散液中生长良好。所以，应当加入防腐剂，如0.1%（W/V）的氯甲酚，0.18%（W/V）的羟苯甲酯0.02%(W/V)的羟苯丙脂，或0.1%(W/V)的硫柳汞。某些抑菌剂的加入，如苯扎氯铵或苯甲酸钠，高浓度时(0.1%W/V)能够引起浑浊和卡波姆分散液黏度的降低。水凝胶能够用热压灭菌[1]，如果将混入的氧气除尽，pH和黏度只有很小的变化；也可以用γ射线灭菌，但这种技术能够增加制剂的黏度[2,3]，室温条件下，能延长卡波姆的保存期且黏度不变。如果在制剂中加入抗氧剂，或者分散液避光保存，在温度不断升高的情况下，分散液的黏度不变，或者有轻微的降低。光照可引起氧化，这反映在分散液黏度的降低上。加入0.05%~0.1%（W/V）的水溶性的紫外线吸收剂如二苯甲酮-2或二苯甲酮-4与0.05%~0.1%（W/V）的EDTA的混合物可使上述变化改善。三乙醇胺作为中和剂也可以改善卡波姆对紫外线的稳定性。 卡波姆粉末应保存在阴凉，干燥的环境下，置密闭的防腐容器中。含卡波姆的药物制剂宜用玻璃、塑料、或树脂衬里的容器盛装。铝管包装时，要求制剂的pH小于6.5，包装在其他的金属管或容器中时pH要求高于7.7，以提高卡波姆的稳定性。[4] [1] Deshpande SG, Shirolkar S. Sustained release ophthalmic formulations of pilocarpine. J Pharm Pharmacol 1989;41:197-200. [2] Adams I, Davis SS. Formulation and sterilization of an original lubricant gel base in carboxypolymethylcne. J Pharm Pharmacol 1973;25:640-646. [3] Adams I, Davis SS, Kershaw R. Formulation of a sterile surgical lubricant. J Pharm Pharmacol 1972;24(Suppl.):178P. [4] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005.

安全

卡波姆广泛用于非注射制剂，特别是局部的液体和半固体制剂。有某些级别可以应用于口服制剂中。一般认为卡波姆基本上是无毒、无刺激性的辅料。没有证据表明局部应用卡波姆有过敏反应，人口服卡波姆1~3g的剂量可被用作强腹泻剂。[1] 卡波姆940 LD50 （豚鼠，口服）：2.5g/kg[2] 卡波姆940 LD50 （小鼠，IP）：0.04g/kg 卡波姆940 LD50 （小鼠，IV）：0.07g/kg 卡波姆940 LD50 （小鼠，口服）：4.6g/kg 卡波姆940 LD50 （大鼠，口服）：2.5g/kg [1] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005. [2] Lewis RJ, ed. Sax’s Dangerous Properties of industrial Materials, 10th edn. New York:Wiley,2000:69.

配伍禁忌

卡波姆遇间二苯酚变色，且和苯酚，阳离子聚合物，强酸及高浓度的电解质不相容。某些抑菌剂也应避免使用，或者以低浓度使用。痕量的铁或其他过渡金属能够催化降解卡波姆分解液。卡波姆与强碱物质如氨、氢氧化钾、氢氧化钠或强碱性有机胺接触的时候，能够产生大量的热。 某些含氨基官能团药物与卡波姆能形成水溶性的络合物。通常这种情况可用适当的醇或多元醇调节液体的溶解度（solubility parameter)来防止。 卡波姆与某些聚合物辅料也能够形成pH依赖型的络合物，调节溶解度参数在这种条件下也能够起作用。[1] [1] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005.

常用量及最用量

眼部给药最大用量4.00%；局部给药最大用量58.00%；透皮给药最大用量1.20%。[1] [1] FDA. Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products［EB/OL］.(2010-10-22)[2010-12-23]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm

来源与制

卡波姆是合成的高分子量丙烯酸交联聚合物。由聚（丙烯酸）聚合物与丙烯蔗糖或烯丙基季戊四醇交联制得。聚合反应最常用的溶剂是苯。而较新的卡波姆型号是用乙酸乙酯或环己烷- 乙酸乙酯共同溶剂的混合物制备的。[1] [1] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005.

管理情况

已收载于FDA《非活性组分指南》（用于口服混悬剂和片剂，眼用制剂、直肠制剂和局部用制剂）。欧洲许可用于非注射制剂中。[1] [1] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005.

信息提供单位

沈阳药科大学