司他夫定胶囊
适应症
司他夫定与其它抗病毒药物联合使用,用于治疗I型HIV感染。
不良反应
1.司他夫定能产生外周神经病变。
2.外周神经病变与剂量有关,有时呈重度,使用去羟肌苷等有神经毒性药物治疗的、HIV感染的晚期、有神经病变病史的患者,较易发生外周神经病变。需监控患者发生外周神经病变的毒性。
3.外周神经病变主要表现为手足麻木刺痛。患者一旦有此毒性发生,立即停止使用,司他夫定中毒症状可消退。
4.有时,停止治疗后,中毒症状可暂时加重。若症状完全消退,患者可继续耐受半剂量的治疗。继续使用司他夫定后,若再发生神经病变,需考虑完全停止司他夫定治疗。
5.司他夫定与其它有相似毒性的药物合用时,其不良反应比单用司他夫定更易发生。司他夫定与去羟肌苷合用时,不良反应发生率会增加,如胰腺炎、外周神经病变和肝功能异常。
用法用量
司他夫定用药间隔为12小时。服用司他夫定与进餐无关。
1.成人：推荐剂量按体重为≥60公斤患者，―次40mg，每日两次。<60公斤患者，一次30mg，每日两次。
2.儿童：儿童患者的推荐剂量为<30公斤，每次lmg/公斤，每12小时一次，>30公斤的儿童患者，按成人推荐剂量服用。
3.剂量调整：若在治疗期间发生外周神经病变，立即停止司他夫定治疗。停止后，中毒症状可消退。有时停止治疗后，中毒症状可暂时加重。
4.若症状完全消退，患者可继续耐受半推荐剂量的治疗：≥60公斤患者，一次20mg，每日两次。<60公斤患者，一次15mg，每日两次。继续使用司他夫定后，若再发生神经病变，需考虑完全停止司他夫定治疗。
5.肾脏损害患者：肾功能损害的患者服用司他夫定须按下表调整用药剂量。
(1)肌酐清除率(ml/min)大于等于50，大于等于60公斤，每12小时40mg，小于60公斤每12小时30mg。
(2)肌酐清除率(ml/min)26~50，大于等于60公斤每12小时20mg，小于60公斤每12小时15mg。
(3)肌酐清除率(ml/min)10~25，大于等于60公斤每12小时40mg，小于60公斤每24小时1.mg。
(4)鉴于在儿童患者中，尿液排泄也是消除司他夫定的主要途径，若儿童患者肾功能有损害，其司他夫定的清除率也将随之改变。虽然还没有实验数据表明这类患者用药剂量需调整，仍可考虑减少剂量或延长用药间隔。血液透析患者--推荐剂量为：每24小时20mg(≥60kg)，或每24小时15mg(<60kg)，于血透完毕后给药。在非透析日，也应在相同时间给药。
注意事项
1.司他夫定有外周神经病变的毒性。患者应知道外周神经病变主要表现为手足麻木刺痛,患者一但发现这些症状,应告诉医生。接受司他夫定治疗的儿童患者,他们的看护人需知道上述内容,以便及时发现和报告外周神经病变毒性。
2.当司他夫定与其他有司他夫定相似毒性的药物联合使用时,有害反应发生的机率可能比单独使用司他夫定要高。
3.司他夫定不能治愈HIV感染,他们仍会患HIV感染引起的疾病,如机会致病菌感染,患者在使用司他夫定时,仍需看医生。另外,服用司他夫定不能防止HIV通过性接触或血传染。
4.HIV感染的母亲不要给新生儿哺乳,以减少产后HIV传染。
药物相互作用
1.研究表明，司他夫定与去羟肌苷?拉米夫定和indinavir均无相互作用。
2.齐多夫定能竞争性抑制细胞内司他夫定磷酸化，不建议齐多夫定与司他夫定并用。
药理毒理
1.作用机制:司他夫定是胸苷类似物,对体外人类细胞中HIV的复制有抑制作用。司他夫定被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆转录酶,其机制包括与自然底物三磷酸脱氧胸苷竞争(Ki=0.0083-0.032μM),以及掺入至病毒DNA,因司他夫定无3'羟基,从而终止DNA链的延长。三磷酸司他夫定抑制细胞β和γDNA多聚酶,也显著减少线粒体DNA的合成。
2.体外HIV敏感性:使用外周血单核细胞、单核细胞和成淋巴细胞细胞株,测定司他夫定体外抗病毒活性。
(1)对于实验和临床分离出的HIV,50%抑制病毒复制的药物浓度(ED50)范围在:0.009到4mM之间。在体外实验中,司他夫定与去羟肌苷合用有相加作用；与扎西他滨合用有协同作用。
(2)司他夫定与齐多夫定合用,随两个药物的浓度比例不同,它们体外的抗病毒作用有时相加,有时拮抗。尽管体外HIV对司他夫定的敏感性已确定,司他夫定对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。
3.耐药性:从体外和经司他夫定治疗的病人中都分离出了对司他夫定敏感性减弱的HIV。经司他夫定治疗的病人中分离出20对HIV。对它们进行了表型分析后发现其中有3对HIV对司他夫定的敏感性减弱了4－12倍。至于这种敏感性改变的遗传基础,目前尚未确定。同样,敏感性的临床意义也不明确。
4.致癌作用、致突变作用和生育力损害:
(1)一项为期两年的致癌作用的研究中,司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别为临床推荐剂量的39倍和168倍时(此倍数系据两者总吸收量,即AUC的比例),均无发现致癌作用,当司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别达到临床推荐剂量的250倍和732倍时,小鼠和大鼠中出现良性和恶性肝脏肿瘤,雄性大鼠出现尿路膀胱肿瘤。
(2)在Ames试验、大肠杆菌逆向突变试验和CH0/HGPRT哺乳类细胞顺向突变试验,无论有无代谢活化,司他夫定均无致突变作用。在体外人类淋巴细胞致畸变试验、小鼠成纤维细胞试验和体内小鼠微核试验,司他夫定均呈阳性。无代谢活化的情况下,司他夫定浓度在25μg/m1至250μg/m1之间,能增加人类淋巴细胞染色体畸变的发生频率；在25μg/ml至250μg/ml之间,能增加小鼠成纤维细胞转型灶的发生频率。体内微核试验显示,小鼠口服剂量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后,骨髓细胞发生突变。
(3)按临床剂量lmg/kg/日形成的最高浓度(Cmax)折算,216倍的司他夫定在大鼠试验中没有造成生育能力损害。
(4)分别在兔和鼠中进行了致畸敏感期毒性试验,当暴露到正常临床剂量1毫克每公斤每天的399倍到183倍(基于Cmax)时,均无证据表明有致畸性。
①当给予鼠399倍人类的暴露剂量时,胸骨节骨化不全或末骨化这―常见骨变异在胚胎中的发生率增加,而当给予216倍于人类的暴露剂量时,未观察到有影响。当给予人类暴露剂量的216倍时,可见轻微的种植后丢失,而给予接近135倍量时,未见有影响。
②给予399倍的人类暴露剂量时,早期新生鼠(生后4天内)的死亡率升高,而接近l35倍量时,新生鼠存活率没有影响。鼠的研究表明,司他夫定可经过胎盘进入胎仔体内,胎仔组织内的药物浓度大约为母体血浆浓度的一半。不能完全根据动物生殖毒性的研究来推测人类的反应。
药代动力学
在0.03~4mg/kg范围内，无论是单独用药或多重用药血浆浓度峰值(Cmax)和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)与剂量成比例增长。
1.吸收:司他夫定口服吸收迅速，通常在1小时内达到血浆峰浓度。
2.分布:司他夫定在浓度范围为0.01~11.4μg/ml时，蛋白结合率可以忽略。在红细胞和血浆中平均分布。
3.代谢:司他夫定在人体内的代谢途径及代谢产物还未了解。
4.排泄:肾清除率占总剂量的40%。