通用名

贝伐珠单抗注射液

商名称

安维汀

拼音

类型

生物制品

生产企业

(瑞士)

批准文号

S20120068

药品性质

相关疾病

直肠癌,

性状

主要成份

活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体） 贝伐珠单抗有100 mg和400 mg两种规格，对应的体积分别为4 ml和16 ml (25 mg/ml)，不含防腐剂，以一次性小瓶包装。 本品中辅料的组成如下：α,α-双羧海藻糖，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，吐温20和无菌注射用水。

适应症

转移性结直肠癌，贝伐珠单抗联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

规格

100mg(4ml)/瓶

不良反应

1.临床试验中的不良反应已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从超过3，500 多名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。
2.最严重的药物不良反应是
(1) 胃肠道穿孔［参见注意事项］
(2) 出血，包括较多见于 NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血［参见注意事项］
(3) 动脉血栓栓塞［参见注意事项］
(4) 临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。
(5) 在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压?疲劳或乏力?腹泻和腹痛。
3.更多关于某些严重不良反应的信息在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用NCI-CTC 毒性评价标准（常见毒性评价标准）报告的药物不良反应。
(1) 胃肠道穿孔有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率仅为1%，而在转移性结直肠癌或者转移性肾细胞癌患者，或在接受一线治疗卵巢癌的患者中最高达2%。
在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致命性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的0.2%-1%。这些胃肠道穿孔的类型和严重性各有不同，从腹部X 平片上观察到的游离气体（不需要治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和致命结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡?肿瘤坏死?憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。
(2) 瘘有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘，其中包括导致死亡的病例。在贝伐珠单抗临床试验中， 转移性结直肠癌和卵巢癌患者的胃肠瘘发生率为2%，其它类型癌症患者中胃肠瘘的发生则不常见。
在其它适应症中，胃肠道以外的其它部位发生瘘（如，支气管胸膜，泌尿生殖管和胆管瘘）很少报告（≥0.1%至

用法用量

1.贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注.贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90 分钟.如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60 分钟.如果患者对60 分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30 分钟的时间完成.建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止. 2.特殊剂量说明 (1) 儿童与青少年:对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确. (2) 老年人:在老年人中应用时不需要进行剂量调整. (3) 肾功能不全:对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究. (4) 肝功能不全:对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究.

禁忌

1.贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者:
2.产品中的任何一种组份。
3.中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。

注意事项

1.胃肠道穿孔在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加（参见不良反应）。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。
2.瘘在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生瘘的风险可能增加（参见不良反应）。发生了气管食管（TE）瘘或任何一种4 级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。
3.出血采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大，特别是与肿瘤有关的出血（参见不良反应）。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了3 级或4 级出血的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。
因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征， 如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。在具有先天性出血素质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3 级或3 级以上出血的发生率没有出现增高。
4.因混合用于未经批准的玻璃体内使用而引起的严重眼部感染（参见不良反应）有报道将批准用于癌症患者静脉内给药的安维汀瓶装制剂混合用于未经批准的玻璃体内使用后引起个别及群体性严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况）。
其中某些事件导致不同程度的视力下降，包括永久性失明。贝伐珠单抗不可用于玻璃体内使用。
5.肺出血/咯血（参见不良反应）采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的风险（参见出血）。最近发生过肺出血/咯血（＞1/2 茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。
6.高血压在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对先前所患有的高血压给予充分的控制。
在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测（参见不良反应）。在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗
7.可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）样征候/症状的报告极少，RPLS是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。RPLS 的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。
在发生了RPLS 的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前还不了解在先前发生过RPLS 的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性（参见上市后经验）。
8.动脉血栓栓塞（参见不良反应）在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。
有动脉血栓栓塞史或者年龄大于65 岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。
9.静脉血栓栓塞（参见不良反应）在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。如果患者发生了威胁生命（4 级）的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用贝伐珠单抗。对于栓塞事件≤。 级的患者需要进行密切的监测。
10.充血性心力衰竭（参见不良反应）在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（CHF）诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性CHF。在使用本品治疗有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。
大部分发生CHF 的患者都患有转移性乳腺癌，并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗，或者之前左胸壁接受过放射治疗，或者具有其它发生CHF 的危险因素。在患有临床明显心血管疾病或先前曾经患有充血性心力衰竭的患者中，采用贝伐珠单抗治疗时应该慎重。11中性粒细胞减少症已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中，严重的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有严重中性粒细胞减少的感染（其中某些病例甚至发生了死亡）的发生率有所增加。
11.伤口愈合并发症贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。重大手术后至少28 天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。
贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗（参见不良反应）。
12.蛋白尿（参见不良反应）临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4 级蛋白尿（肾病综合征）并不常见。如果出现了4 级蛋白尿，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。
13.超敏反应，输液反应（参见不良反应）患者可能处于发生输液反应/超敏反应的高风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样，在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应，应中止输注，并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。
14.卵巢衰竭/生育力（参见不良反应及孕妇及哺乳期妇女用药）贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。
15.驾驶和使用机器的能力有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是，没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期： 1.研究已经表明血管生成对胎儿的发育至关重要。给予贝伐珠单抗后对血管生成产生的抑制作用可能导致不良的妊娠结局。在妊娠妇女中还没有开展过充分的研究(参见致畸性)。已知IgG可以穿过胎盘屏障，而且贝伐珠单抗可能抑制胎儿的血管生成。因此，在妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。建议育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应该采取适当的避孕措施。出于药代动力学考虑，建议在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内都要采取避孕措施。 2.生育力(参见不良反应和注意事项) 3.动物的重复剂量安全性研究表明贝伐珠单抗可能对女性的生育力有不良影响(参见药理毒理)。一项295名绝经前妇女参加的亚研究发现，贝伐珠单抗治疗组的卵巢衰竭的发生率比对照组高。中止贝伐珠单抗治疗后，大部分患者的卵巢功能得以恢复。贝伐珠单抗对生育力的长期影响尚未明确。 哺乳期母亲： 目前还不知道贝伐珠单抗是否可以通过人乳排泄。因为母体IgG可以通过乳汁排泄，而且贝伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育，因此应该建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不要采取母乳喂养。

儿童用药

贝伐珠单抗用于儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。

老人用药

参见“动脉血栓栓塞”内容。

药物相互作用

与其它药品的相互作用以及其它形式的相互作用
1.抗肿瘤药物对贝伐珠单抗药代动力学的影响根据群体PK 分析的结果，没有观察到合用的化疗与贝伐珠单抗代谢之间存在具有临床意义的相互作用。贝伐珠单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合α-2a 干扰素或者其它化疗（IFL， 5-FU/LV，卡铂/紫杉醇，卡培他滨或多柔比星，顺铂/吉西他滨）相比，对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义，也不具有临床方面的相关差异。
2.贝伐珠单抗对其它抗肿瘤药物的药代动力学的影响药物间相互作用研究AVF。1。5g 的结果显示，贝伐珠单抗对伊立替康及其活性代谢产物SN28 的药代动力学没有明显影响。
研究NP18587 的结果表明贝伐珠单抗对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学没有明显影响，同时通过测定游离铂和总铂确定对奥沙利铂的药代动力学也没有显著性影响。
研究BO17705 的结果证实贝伐珠单抗对α-2a 干扰素的药代动力学没有显著性影响。研究BO17704 的结果表明贝伐珠单抗对顺铂的药代动力学没有产生明显影响。
由于患者之间存在高变异性，而且样本量有限，因此根据BO17704 的结果无法得出有关贝伐珠单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。
3.贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用在两项转移性肾细胞癌的临床研究中，贝伐珠单抗（每2 周10mg/kg）与苹果酸舒尼替尼（每天50mg）联合使用治疗的19 名患者中有7 名患者报告发生了微血管溶血性贫血（MAHA）。MAHA 是一种溶血性疾患，表现为红细胞破碎?贫血和血小板减少。此外，在一些患者上观察到高血压（包括高血压危象）?肌酐升高和神经病学症状。所有这些发现随着贝伐珠单抗和舒尼替尼的停用而恢复，均为可逆性的。（见注意事项高血压?蛋白尿?RPLS）
4.放射治疗目前还没有确定采用放射治疗和贝伐珠单抗进行联合治疗的安全性和有效性。

药理毒理

长期用药毒性
1.发育不良：
在猕猴中进行的长达26周的研究中，贝伐珠单抗引起了发育异常。发育异常的特征主要是生长板软骨增厚、软骨下骨板形成和生长板血管侵入受到抑制。根据平均血清浓度可知产生这一效应的剂量≥0.8倍的人类治疗剂量，而且暴露水平略低于预期的人类临床暴露剂量。但是，值得注意的是发育异常只发生于具有开放性生长板的生长活跃的动物。因为贝伐珠单抗最有可能给予具有封闭性生长板的成年患者，因此在临床人群中不太可能出现发育异常。
2.肾功能：
在正常的猕猴中，采用贝伐珠单抗每周给药一次或两次，最长至26周，对肾功能未产生可测量的影响，而且在家兔中给予两次剂量高达100mg/kg（大约是临床建议剂量的80倍）的贝伐珠单抗后，在肾脏中也没有发生蓄积。
在家兔中采用肾功能不全模型进行的毒性研究显示贝伐珠单抗没有加剧牛血清白蛋白引起的肾小球损伤或者由顺铂引起的肾小管损伤。
3.白蛋白：
在雄性猕猴中，将贝伐珠单抗以10mg/kg的剂量每周给药两次或者以50mg/kg的剂量每周给药一次，26周后，白蛋白和白蛋白/球蛋白比值出现了具有统计学显著性意义的降低，而球蛋白出现了具有统计学显著性意义的增加。停药后，这些效应都是可逆的。因为这些终点参数都保持在正常参考值范围之内，因此认为这些改变不具有临床意义。
4.凝血：
在猕猴中进行的长达26周的非临床毒理学研究中发现包括血小板计数、凝血酶原和活化的部分凝血活酶时间在内的血液学或凝血参数都没有发生变化。在家兔中采用凝血模型探讨了贝伐珠单抗对血栓形成的影响，结果显示相对于贝伐珠单抗赋形剂对照给药的动物，贝伐珠单抗组动物的血块形成速度或其它任何一种血液学参数都没有改变。

药代动力学

贝伐珠单抗的药代动力学参数都是通过分析血清总的贝伐珠单抗浓度来评估的（即检测方法不能区分游离的贝伐珠单抗和与VEGF结合的贝伐珠单抗）。贝伐珠单抗的药代动力学数据来自于10项在实体瘤患者中进行的研究。在所有试验中，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药。输注的速率基于患者的耐受性，首次静脉输注时间需持续90分钟。在1～10mg/kg的剂量范围内，贝伐珠单抗的药代动力学呈线性关系。
1.吸收
不适用。
2.分布
女性和男性患者的典型中央室体积(Vc)值分别为2.73L和3.28L，都在所描述的IgG和其它单克隆抗体的范围之内。当贝伐珠单抗与抗肿瘤药物合用时，女性和男性患者的典型的外周室体积(Vp)值分别为1.69L和2.35L。对体重进行校正以后，男性患者的Vc值高于女性患者(+20%)。
3.代谢
在家兔中，通过Ⅳ单剂量给予125I-贝伐珠单抗后，对贝伐珠单抗的代谢进行评价，结果表明它的代谢特性与那些未与VEGF结合的天然IgG的预期结果相似。贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性IgG相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG与FcRn的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。
4.清除
女性和男性患者的平均清除值分别相当于0.188和0.220L/天。对体重进行校正后，男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性(+17%)。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为18天，典型男性患者为20天。
5.特殊人群的药代动力学
对群体药代动力学进行了分析以对人口学特征的影响进行评价。结果显示，贝伐珠单抗的药代动力学在不同年龄之间没有显著差异。
(1)儿童与青少年：贝伐珠单抗的药代动力学在有限数量的儿童患者上进行了研究。产生的药代动力学数据提示，贝伐珠单抗的分布容积和清除率与实体瘤成年患者的相当。
(2)肾损害：没有进行肾损伤患者的贝伐珠单抗药代动力学研究，因为肾脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。
(3)肝损害：没有在肝损害患者上进行贝伐珠单抗的药代动力学研究，因为肝脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。

贮藏

避光，2℃-8℃在原包装中保存和运输。不要冷冻保存。不要摇动。

有效期