硫酸茚地那韦胶囊
生产企业
东北制药集团沈阳第一制药有限公司(国产)
适应症
和其他抗逆转录病毒药物联合使用,用于治疗成人及儿童HIV-1感染。
不良反应
与本品有关的不良反应多数是轻微的,且不需停药。
用法用量
成人:本品的推荐剂量为每8小时口服800mg(4粒)。用本品治疗必须以2.4g/天的推荐剂量开始。儿童患者(3岁及3岁以上可口服胶囊的儿童):本品的推荐剂量为每8小时口服500mg/m2。儿童剂量不能超过成人剂量(即每8小时800mg)。本品尚未在3岁以下儿童中进行过研究。本品应该用于:与批准的抗逆转录病毒制剂(如核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂)合用治疗成人的HIV-1感染。单独应用治疗临床上不适宜用核苷或非核苷类逆转录酶抑制剂治疗的成年患者。1、本品必须每间隔8小时服用一次,为使之吸收完全,本品不可与食物一起服用,宜在餐前1小时或餐后2小时用水送服。本品也可以用其它饮料送服,如脱脂奶、果汁、咖啡或茶,或者清淡的饮食,如果酱面包、苹果汁、加脱脂奶和糖的咖啡、玉米片、脱脂奶和糖。2、为保证足够的水合作用,建议患者在24小时期间至少饮用1.5升液体。建议儿童患者:体重小于20kg者,每天至少饮用75mL/kg体重液体;体重在20～40kg者,每天至少饮用50mL/kg体重液体。3、除摄取足够的水量外,对于一次或多次肾结石发作的患者在肾结石急性发作期可暂停治疗(如暂停1～3天)或者中断治疗。联合治疗利福布汀利福布汀与本品同时服用时,建议将利福布汀的剂量减少至标准剂量的一半(参考制造厂商关于利福布汀产品说明书),而本品剂量增加至每8小时1000mg。酮康唑与酮康唑同时服用时,本品的剂量应减少至每8小时600mg。伊曲康唑与伊曲康唑200mg一天两次同时服用时,本品的剂量应减少至每8小时600mg。delavirdine与elavirdine400mg一天三次同时服用时,本品的剂量应减少至每8小时600mg。依非韦伦与依非韦伦同时服用时,本品的剂量应增加至每8小时1000mg。
禁忌
本品禁用于对其任何成份在临床上有明显过敏反应的患者。
注意事项
肾结石
服用本品后有发生过肾结石的报道。某些病例的肾结石与肾功能不全或急性肾功能衰竭有关,其中大多数病例的肾功能不全和急性肾功能衰竭是可逆的。如果出现肾结石的症状和体征,如伴有或不伴有血尿(包括镜检血尿)的腰痛,可考虑在肾结石急性发作期暂停治疗(如暂停1-3天)或者中断治疗。建议所有服用本品的患者摄取足够的水量。急性溶血性贫血已有急性溶血性贫血的报道,某些病例较严重且进展迅速。一经诊断明确,应对溶血性贫血实施相应的治疗,其中可以包括中断使用本品。
肝炎服用本品的患者中有出现肝炎,包括极少数肝功能衰竭的报道。由于这些患者中大多数伴有其它具有混淆作用的医学情况和/或正在接受联合性疗法,因此本品与这些不良事件的因果关系尚不能确定。
高血糖
接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV感染的患者中已有新发生糖尿病或高血糖,或者原有的糖尿病加重的报道。许多报道的病例伴有其它具有混淆作用的医学情况,某些患者还需使用与糖尿病或高血糖的进展有关的药物治疗。其中的一些患者需要开始使用或调整胰岛素剂量或使用口服降血糖药治疗。其中某些病例出现糖尿病酮症酸中毒。
大多数病例可继续接受蛋白酶抑制剂的治疗,也有一些病例需中断或停止治疗。某些患者,不论在治疗前有或没有糖尿病,在停止使用蛋白酶抑制剂后仍存在高血糖。蛋自酶抑制剂与这些不良事件的因果关系尚未确定。
有合并症的患者用蛋白酶抑制剂治疗的血友病甲和血友病乙患者有自发出血的报道。某些患者需加用Ⅷ因子。许多上述报道的病例已继续或重新开始蛋白酶抑制剂的治疗。蛋白酶抑制剂治疗与这些不良事件的因果关系尚未确定。
对由肝硬化引起的轻至中度肝功能不全的患者,本品的剂量应减低至每8小时600mg。
孕妇及哺乳期妇女用药
1.尚末对孕妇进行足够的和严格对照的临床研究。只有在可能的受益超过对胎儿可能的危险时，方可在妊娠期使用本品。
2.非致畸作用:将茚地那韦用于新生猕猴时会引起其在出生后暂时生理性高胆红素血症的轻度加重。而将茚地那韦给予妊娠末三个月的怀孕猕猴则不引起新生猕猴高胆红素血症的类似加重。然而，会引起有限的茚地那韦胎盘转移。
3.接受不同剂量茚地那韦治疗的健康受试者和HIV-1感染的患者均有高胆红素血症发生，但极少伴有血清转氨酶增高。然而，从理论上讲，该化合物有加重人类新生儿生理性高胆红素血症的可能性，所以对分娩期的妊娠妇女使用本品必须慎重考虑。
4.哺乳妇女:尚不知本品是否从人乳汁排泄。鉴于许多药物从人乳汁中排泄，且本品可能对受乳婴儿存在不良反应，所以如果哺乳妇女正在服用本品，应建议中断哺乳。
儿童用药
本品适宜于3岁及3岁以上可口服胶囊的儿童患者(见儿童患者用法及剂量)。本品尚未在3岁以下患者中进行研究。
老人用药
老年患者的安全性和有效性数据尚未建立，应慎用。
药物相互作用
已经进行了茚地那韦与下列药物的特异性药物相互作用研究：齐多夫定，齐多夫定/拉米夫定，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、氟康唑、异烟肼、克拉霉素、或口服避孕药（炔诺酮/炔雌醇1/35）。未见茚地那韦与这些药物有临床意义的相互作用。然而，茚地那韦与下述药物合用时有明显临床意义的相互作用。 匹莫齐特 匹莫齐特不能与茚地那韦合用。茚地那韦抑制CYP3A4，能增加匹莫齐特血浆浓度，有可能会导致QT间期延长，并出现与之相关的室性心率失常（见禁忌症） 利福平 利福平是强效的P4503A4诱导剂，能明显地降低茚地那韦的血浆浓度。因此，本品不得与利福平合用。 利福布汀 利福布汀与本品合用时，由于利福布汀血浆浓度会增高而茚地那韦血浆浓度会降低，故需要降低利福布汀的剂量而增加本品的剂量（见用法用量）。 酮康唑 茚地那韦与酮康唑合用时，由于茚地那韦血浆浓度会增高，故应考虑降低本品的剂量。 伊曲康唑 伊曲康唑是P-4503A4抑制剂，能升高茚地那韦的血浆浓度。因此，伊曲康唑与本品合用时，本品应减量。 Delavirdine 本品与delavirdine合用时，由于茚地那韦血浆浓度会升高，故应考虑降低本品剂量。 依非韦伦 本品与依非韦伦合用时，由于茚地那韦血浆浓度降低，故需增加本品剂量，而依非韦伦剂量不必做调整。 利托那韦 利托那韦增加茚地那韦的血浆浓度，茚地那韦也可能影响到利托那韦的血浆浓度。目前，尚无两药合用的安全性或有效性研究数据。 HMG-CoA还原酶抑制剂 不推荐本品与辛伐他汀或洛伐他汀合用。当蛋白酶抑制剂包括本品与其它通过CYP3A4途径代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂（如阿托伐他汀或cerivastatin）合用时，肌病（包括横纹肌溶解）的危险性增加。 St.John’s草（Hypericum perforatum） 本品不宜与St.John’s草或含有St.John’s草的药品合用。本品与St.John’s草合用时，实际上会降低茚地那韦浓度而失去其抗病毒作用，并可能导致HIV对本品或这类蛋白酶抑制剂产生耐药。 其它 如果茚地那韦与去羟肌苷合用，应在空腹时至少间隔1小时分开服用。 对CYP3A4诱导作用弱于利福平的其他药物，如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平和地塞米松，与茚地那韦合用时应谨慎，因为它们也可能降低茚地那韦的血浆浓度。 本品与西地那非合用能明显提高西地那非的血浆浓度，可能会增加与西地那非相关的不良事件：包括：低血压、视力改变、阴茎异常勃起。
药理毒理
作用机理 硫酸茚地那韦胶囊是一种特异性蛋白酶抑制剂，能有效对抗人类免疫缺陷病毒（HIV-1）。茚地那韦抑制纯化的HIV-1和HIV-2蛋白酶，其对HIV-1的选择性大约是HIV-2的10倍。茚地那韦与蛋白酶的活性部位直接结合，因而是蛋白酶的竞争性抑制剂。这种竞争性结合阻碍了病毒颗粒成熟过程中病毒前体多蛋白的裂解过程，由此产生的不成熟的病毒颗粒不具有感染性，无法建立新一轮感染。茚地那韦对其它真核生物蛋白酶（包括人肾素、组织蛋白酶D、弹性蛋白酶和Xa因子）无明显抑制作用。 微生物学 在被HIV-1细胞水平变异株（LAI，MN和RF）感染的人T淋巴细胞培养基中，浓度为50～100nM的茚地那韦（IC95）能抑制95%的病毒扩散（与未用药的病毒感染对照组相比）。用亲巨噬细胞HIV-1变异株（SF162）感染的人原始单核/巨噬细胞培养体系中，用药后也可见到类似结果。另外，在用不同的主要的HIV-1病毒分离株感染的人外周血单核细胞（经分裂素刺激后）培养体系中，浓度为25～100nM的茚地那韦可抑制95%病毒扩散。这些病毒分离株包括那些对利托那韦在内的逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂耐药的病毒株。在用HIV-1变异株LAI感染的人T淋巴细胞培养系中，加入茚地那韦和齐多夫定或二脱氧肌苷，或一种非核苷类逆转录酶抑制剂共同孵育，可观察到协同抗逆转录病毒作用。 耐药性 在有些患者中，茚地那韦对病毒RNA水平抑制的能力有所下降，但CD4细胞计数仍经常维持在高于治疗前水平。对病毒RNA抑制能力的丧失与体内易感病毒被耐药变异株取代有关。耐药性的发生与病毒基因组突变的累积作用有关，病毒基因组的突变导致病毒蛋白酶的氨基酸被替换。 当用低于推荐剂量每天2.4g的茚地那韦开始治疗时，更易观察到对病毒RNA复制抑制力的降低。因此，应以茚地那韦推荐剂量开始治疗，以增加对病毒复制的抑制能力，防止耐药株的产生。 交叉耐药性 对茚地那韦耐药的HIV-1患者，对其它的HIV蛋白酶抑制剂也会出现不同程度不同表现的交叉耐药性，包括对利托那韦和沙奎那韦。在茚地那韦和利托那韦之间存在完全交叉耐药，然而，在不同个体间，对沙奎那韦的交叉耐药性不同。已报道许多与利托那韦和沙奎那韦耐药性有关的蛋白酶氨基酸的替换也与茚地那韦的耐药性有关。 联合使用茚地那韦和一种核苷酸类似物逆转录酶抑制剂（患者即往未使用过的核苷酸类似物），可能会减少对茚地那韦和核苷酸类似物耐药性的发生。 动物毒理学 a. 急性毒性 大鼠和小鼠口服茚地那韦的LD50大约是＞500mg/kg，静脉用药小鼠LD50是≥5000mg/kg，大鼠LD50是＞5000mg/kg。 b. 慢性毒性 大鼠用茚地那韦每天≥50mg/kg治疗，尿中可见结晶体（与原型药相符合）。猴用药量至40mg/kg每天两次时，未见结晶尿。但曾经观察到，有一只猴在用药量至160mg/kg每天两次时，发生结晶尿。狗用药量增至每天40mg/kg时，未观察到结晶尿；但有一只狗，用药量每天80mg/kg时，发生结晶尿。目前认为结晶尿的出现与药物引起的肾损伤并无关系，在这些动物中未观察到血浆肌苷或尿素氮的升高。给予大鼠至每天640mg/kg的茚地那韦，持续用药53周；给狗至每天80mg/kg，持续用药53周；猴160mg/kg每天两次，用药5周；均未观察到肾脏的组织学改变。大鼠用茚地那韦每天≥160mg/kg；可见甲状腺素清除率增加，以致甲状腺重量增加，甲状腺滤泡细胞过度增生。大鼠用药量每天≥40mg/kg时，肝重量增加；用药量每天≥320mg/kg时，合关出现肝细胞肿胀。大鼠用药量直到增至每天640mg/kg时，仍见到类似改变，但未见到肝损害的组织学证据。 c. 致癌作用 在小鼠和大鼠中进行致癌性研究：在小鼠中未观察到任何种类的肿瘤发生率的提高。雄性和雌性小鼠茚地那韦的最高实验剂量分别是每天480mg/kg和每天640ng/kg，这两种剂量产生的日组织暴露浓度约相当于人服用推荐剂量的1.7和2.6倍。大鼠（雄性和雌性）服用最高实验剂量每天640mg/kg后，可见甲状腺瘤的发生率增高。在最高剂量条件下，大鼠的日组织暴露浓度高于人日组织暴露浓度的1.3～2.3倍。 d. 致突变作用 在体外微生物致突变（Ames）实验中，DNA裂解的体外碱洗脱化验、体内和体外染色畸变分析和体外哺乳动物细胞致突变分析等研究中，均无证据显示茚地那韦有致突变性或基因毒性。 e. 对生殖系统的影响 用药剂量至每天640mg/kg时，在雌性大鼠中未观察到茚地那韦对交配、繁殖或胚胎存活有与治疗相关性影响，在雄性大鼠中未观察到对交配行为的与治疗相关的影响。这种剂量产生的组织暴露浓度相当于或高于临床剂量所产生的组织暴露浓度。另外，用药的雄性大鼠与未用药的雌性大鼠交配后，未观察到对雌性大鼠受精及繁殖力的与治疗相关的影响。 f. 对发育的影响 发育影响研究在大鼠、兔、狗中进行，（用药剂量可产生相当于或稍高于人服用推荐剂量的组织暴露浓度），表明无药物致畸性的证据。在大鼠中未见到治疗相关的外在或内脏器官改变。大鼠用药量每天≥160mg/kg（低于或等于人组织暴露浓度），与对照组比观察到治疗组多肋骨数的发生率增高，用药量至每天640mg/kg（相当于或略高于人组织暴露浓度）时，多颈肋的发生率增高。在兔和狗中，未见到治疗相关性的外在、内脏或骨骼改变。在所有3种动物中，未见到对胚胎/胎儿存活或胎儿重量的治疗相关性影响。在大鼠和狗的子宫中，观察到高浓度的茚地那韦，但在兔的子宫中则很低。 研究表明，给予哺乳期大鼠茚地那韦每天40或640mg/kg时，乳汁中有茚地那韦。
药代动力学
空腹状态时，硫酸茚地那韦被快速吸收，其达峰时间(T max )为0.8±0.3h。口服本品80mgq8h，AUCss为30，691±11，407nM?h，达峰浓度(C max )为12，617±4037nM，谷浓度为251±178nM。单次给药800mg的相对生物利用度约为65%。硫酸茚地那韦的血浆蛋白结合率约为60%。本品的消除半衰期(t 1/2 )为1.8±0.4h。硫酸茚地那韦主要在肝脏被代谢，代谢产物主要有7种:其中一种与葡萄糖醛酸结合，其余为氧化代谢产物。体外研究表明CYP3A4是硫酸茚地那韦氧化代谢过程中起主要作用的同工酶。药物经肾脏原型排泄不到20%，由于半衰期短，很快从体内清除。硫酸茚地那韦与高热量、高脂、高蛋白饮食同时服用时，将导致药物吸收速度减慢，吸收量减少，单剂量口服本品400mg，AUC降低约80%，C max 降低约85%;与清淡饮食同服时，将导致AUC和C max 降低约2%～8%，与清淡饮食同服6～8h后，硫酸茚地那韦的血药浓度相当于相应空腹状态的数值。轻度或中度的肝损伤能够导致硫酸茚地那韦代谢减慢，从而使AUC升高60%，半衰期延长至2.8±0.4h。性别和种族不影响本品的药代动力学参数。